El número uno mundial se impuso por 6-3, 6-2 y 6-2 a Popyrin (36º), el verdugo de Novak Djokovic en la pasada edición del Grand Slam de Nueva York.
Sinner, que también había perdido su único precedente ante el australiano, no dejó esta vez resquicios para la sorpresa en dos horas de sólido tenis en la pista central.
Popyrin dispuso de cinco oportunidades de break en el segundo y tercer set, pero fue cayendo en el desánimo a medida que Sinner las neutralizaba todas. El vigente campeón redondeó así una segunda actuación implacable en Nueva York y encadena 23 partidos ganados seguidos en Grand Slams de pista dura.
A su vez, evitó perder el liderato de la ATP a manos de Alcaraz, que lo desbancará en caso de terminar con un mejor resultado que el italiano en Flushing Meadows.
Sinner jugará la tercera ronda frente al canadiense Denis Shapovalov (número 29 de la ATP), ante quien perdió su único enfrentamiento en 2021.